本报讯（见习记者江庆龄）中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队在前期评估AlphaFold3蛋白相互作用预测精度的基础上，进一步聚焦其新开源的小分子配体预测功能，系统评估了AlphaFold3在G蛋白偶联受体（GPCR）-小分子配体复合物结构预测中的表现，并深入揭示了其在药物设计应用中的局限性。相关研究近日发表于《中国药理学报》。
GPCR是重要的药物靶标，其与小分子配体的相互作用在药物研发中占据核心地位。研究团队收集了AlphaFold3发布后公开的74个GPCR-小分子配体复合物实验结构，比较了AlphaFold3预测结果与实验结构之间的差异。分析结果显示，AlphaFold3在整体受体骨架预测方面表现优秀，但在关键配体结合模式预测上仍存在明显不足。
分析发现，AlphaFold3在预测数据库中已有同类复合物时表现较好，而在面对新型化合物或未被充分表征的结合模式时预测准确性大幅下降。此外，部分模型出现严重原子碰撞和不合理的结构特征，凸显出当前算法在能量优化和立体精确度上的不足。对于体系较为复杂的C类GPCR，AlphaFold3存在无法完全准确预测蛋白之间结合界面的情况。而对于小分子，它能够准确预测结合口袋，但仍无法预测配体和实际配体的精确位置。
在GPCR别构调节剂复合物结构预测方面，由于数据稀缺，AlphaFold3在预测这类配体结合位置时准确性较差，表明AlphaFold3在处理新颖或未充分表征的别构结合模式时能力仍不足，急需算法改进和实验验证支持。
研究团队进一步利用AlphaFold3预测拮抗剂结合GPCR的结构，发现它通常能够以合理的准确度预测失活态构象。在预测多种受体的失活态构象方面，AlphaFold3表现出相对一致的较好性能，能够成功捕捉拮抗剂结合时GPCR构象状态的关键失活特征。
研究团队同时将AlphaFold3与传统分子对接工具进行了比较。结果显示，AlphaFold3在部分场景下可作为分子对接的有益补充，但整体上仍需实验验证。
研究团队建议，未来可通过引入物理化学原则、优化能量评估模块及整合生物学功能信息等方式，进一步提升AlphaFold3在GPCR-配体复合物预测中的表现。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41401-025-01617-4